Egyértelmű, hogy Anjelica Huston Oscar-díjas színésznő és rendező továbbviszi családja filmes örökségét, amely nagyapjával, Walter Hustonnal kezdődött és apjával, John Hustonnal folytatódott. John Huston (Az Afrika királynője, A máltai sólyom és még sok más film rendezője) lányaként születésétől fogva filmesek közt szocializálódott.
Írországban, Galway egyik eldugott birtokán nevelkedett, és tizenegy éves koráig apácáknál tanult, de amikor szülei elváltak, az anyjával Londonba ment. Ott nem találta a helyét és két későbbi traumatikus esemény is nehezítette életét fiatalkorában. Az első, a 15 évesen az apjával készített A Walk with Love and Death című filmjük bukása. Másfél évvel később az édesanyját veszítette el autóbalesetben.
Karrierje modellként indult, Richard Avedon fotós kedvenc alanya, később pedig Roy Halston divattervező múzsája volt. De mindig is filmszínésznő akart lenni, dacára a korai bukásnak.
Egy nap, éppen amikor a fotóstúdióból a filmstúdióba indult, találkozott Jack Nicholsonnal. A találkozásból egy 17 éven át tartó viharos kapcsolat lett, amely hol megszakadt, hol folytatódott – 1973-tól egészen 1990-ig. A páros amikor épp együtt volt, gyakran fogyasztott különféle drogokat, főleg kokaint, de saját bevallása szerint a színésznő már régóta elengedett mindent, a marihuanán kívül.
Huston modellkedés közben szórványosan szerepelt néhány filmben, de a ’80-as évek elején úgy döntött, hogy karriert csinál. Peggy Feury színésztrénerhez fordult, és elkezdett szerepelni. Az első említésre méltó munkája Bob Rafelson A postás mindig kétszer csenget című filmjének remake-jében volt (amelyben Jack Nicholson volt a főszereplő). További néhány évnyi mellékszereplés után játszotta el A Prizzik becsületében a szerepét, és kapta meg legjobb női mellékszereplőnek járó Oscar-díjat. Ezzel ő lett az első olyan ember az Oscar-díj történetében, akinek egy szülője és egy nagyszülője is nyert Oscar-díjat. Ez volt 1986, és ugyanebben az évben Oprah Winfrey-t is jelölték a Bíborszínért. A díj Hustoné lett, amitől Winfrey egyáltalán nem volt boldog, annyira hogy nem áll vele szóba azóta sem, és természetesen a műsorába sem kapott meghívást.
Pályafutása során Huston számos díjat kapott munkásságáért, többek között a Filmkritikusok Nemzeti Társaságának számos kitüntetését, két Independent Spirit Awardot, a Los Angeles-i és a New York-i filmkritikusok díját, valamint a Women in Film kitüntetését.
Huston ezt követően termékenyen dolgozott, többek között Francis Ford Coppola A fájdalom kövei című filmjében, az Addams Family – A galád család és az Addams Family 2. című rajzfilmekben. Wes Anderson Tenenbaum, a háziátok és az Édesvízi életében is szerepet kapott. Valószínűleg a legjobb alakítása azonban Lilly, a vasakaratú szélhámosnő volt Stephen Frears Svindlerek című filmjében, amelyért újabb Oscar-jelölést kapott, ezúttal a legjobb színésznőnek járó díjra. Apja több filmjében is szerepet kapott, ilyen volt a Holtak – apja utolsó filmje, ez James Joyce 1912-ben megjelent Dublini emberek című gyűjteményének befejező novellája volt. Egy karácsony utáni partin játszódik, és az egész egy zseniálisan kidolgozott példabeszéd, amely óva int attól, hogy biztosak legyünk a dolgokban, különösen ha szerelemről van szó. Anjelica és Donal McCann játssza Gretta és Gabriel Conroy-t, egy polgári házaspárt, akik Joyce erkölcsi meséjének súlyát viselik. A családi moziban – apja rendezte, bátyja Tony adaptálta filmmé a novellát – szerepe kiemelkedő volt.
Huston 1992-ben ment hozzá Robert Graham szobrászhoz, a házasság 2008-ig tartott, amikor Grahamet elvitte egy ritka betegség, a Wegener-granulomatozis és az erek gyulladását okozza. A férfi halála miatt azonban nem állhatott le a munkával, ugyanis Grahamnek nem volt biztosítása, ezért Hustonnek valahogyan ki kellett fizetni a kórházi számlákat. A 72 éves színésznő a mai napig dolgozik, legközelebb a 2025-ben érkező Ballerinában láthatjuk, amely a John Wick spinoffja.
Huston a New York Times bestsellerszerzője is. Emlékirata A Story Lately Told: Coming of Age in Ireland, London, and New York címmel 2013 novemberében jelent meg.
